James 'Buster' Douglas adalah mimpi buruk pertama Tyson dalam karier tinjunya.
Sebab, Tyson harus mendapat kekalahan saat bertemu dengan Douglas di di Tokyo Dome, Tokyo, Jepang, pada 11 Februari 1990.
Awalnya Tyson sempat hampir menumbangkan Douglas pada ronde kedelapan setelah berhasil menjatuhkannya.
Akan tetapi, kedudukan berbalik setelah Douglas melayangkan pukulan bertubi-tubi ke wajah Tyson pada ronde kesembilan.
Alhasil dalam ronde ke-10, Douglas berhasil menjatuhkan Tyson yang membuatnya kalah untuk pertama kali.
2. Evander Holyfield (AS)
Evander Holyfield merupakan petinju yang berhasil memberi kekalahan kedua dan ketiga Tyson selama kariernya.
Duel pertama mereka berlangsung pada 9 November 1996. Saat itu, Holyfield menang atas Tyson melalui TKO pada ronde ke-11.
Tyson dan Holyfield kemudian sepakat untuk bertanding lagi pada tahun berikutnya.
Alih-alih membalas kekalahan, Tyson justru didiskualifikasi karena mengigit kedua telinga Holyfield hingga terluka parah.